Згадка про першу сакральну споруду на цьому місці сягає початку IX століття – часів понтифікату папи Льва III (795–816). Папський біограф, розповідаючи про храми та монастирі, які прикрашав цей єпископ Рима, пише про каплицю Святих Сергія і Вакха, що розташована в так званому кварталі Калиніко. Наприкінці IX століття папа Венедикт III (855–858) обдарував цей монастир двома золотими чашами та дискосом. Церкву знову згадують у XI столітті в буллах пап Григорія VI та Григорія VII як монастир Святого Сергія, що називався Калинікійським на Субуррі. Імовірно, що храм, посвячений на честь святих мучеників Сергія і Вакха (військовиків високого рангу при дворі цезаря Східної Римської імперії Максиміана Дая II, які прийняли мученицьку смерть у Сирії приблизно 310 року), існував ще раніше.

Культ мучеників Сергія і Вакха швидко поширився по всій Римській імперії. У 527 році в Константинополі була збудована церква Cвятих Сергія і Вакха, тепер так звана Мала Свята Софія. У IX столітті в Римі було п’ять церков, присвячених святим Сергію і Вакху, проте сьогодні їхнє ім’я носить лише український храм.

   Наступні реставрації та часткові перебудови відбувалися протягом XVIII століття. Бічні престоли авторства Франческо Феррарі (1721–1744), дещо заглиблені в стіни й окреслені коринтськими пілястрами, виготовлені в 1741 році. До цього періоду також належать: фреска на стелі, що зображає прославлення в Небі Пресвятої Богородиці, у виконанні Себастьяна Чеккаріні (17 травня 1703 року – 26 серпня 1783 року), ікони святих Сергія і Вакха та Василія Великого на бічних престолах пензля Ігнатія Стерна (італінізовано – Ignazio Stella, 1680–1748 роки). Запрестольну конху з двома гарними жолобчастими колонами зеленого кольору, завершеними коринтськими капітелями, створено за проєктом Філіппо Баріджіоні (1672–1753). У ній вміщено Жировицьку чудотворну ікону Богородиці, яку покриває металева сріблена та золочена риза, виготовлена в 1819 році. У святилищі розташовані дві овальні картини «Свята Анна навчає Марію» та «Різдво Ісуса Христа», які датуються першою половиною XVIII століття, обидві частково відновлені.

Оздоблення святилища доповнює вітраж із зображенням голуба – Святого Духа, вмонтований в овальне вікно над Жировицькою чудотворною іконою Богородиці. Проєкт для вітража (беручи за взірець аналоги, зокрема в базиліці Святого Петра у Ватикані) виконав у 1970-х роках Михайло Мороз (1904–1992).

До 60-х років минулого століття над головним престолом був кам’яний, з багатою ліпниною балдахін на чотирьох колонах. Сучасний престол зроблений із білого каррарського мармуру. Його виготовив Уґо Маццеї на замовлення патріарха Йосифа у квітні 1971 року.

   Сьогодні церква Святих Сергія та Вакха та Жировицької ікони Пресвятої Богородиці є катедральним храмом Апостольського екзархату для українців візантійського обряду, які проживають в Італії. У церкві щодня звершуються богослужіння, тут вирує активне парафіяльне життя. Тож у багатомільйонному Вічному місті на порозі третього тисячоліття в пісні прослави Творця лунає також молитва українською мовою.